阻止一个关键酶可能反向记忆丧失|麻省理工学院的新闻

时间:2017-08-09 00:01来源: 作者: 点击:
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在老年痴呆症的大脑’年代的病人, 的许多基因需要形成新的记忆是由基因关闭封锁, 导致这些患者的认知能力下降。

麻省理工学院的研究人员已经表明他们可以逆转小鼠记忆丧失通过干扰形式封锁的酶。 这种酶, 被称为HDAC2, 把基因冷凝如此紧密,他们可以’t被表达。

好几年了, 科学家和制药公司一直试图开发阻止这种酶的药物, 但这些药物也阻止HDAC家族的其他成员, 这可能导致有毒副作用。 麻省理工学院的研究小组已经发现一种HDAC2精确的目标, 通过阻断其与约束力的合作伙伴交互称为Sp3。

“这是令人兴奋的,因为第一次我们发现特定机制HDAC2调节突触基因表达,” 说Li-Huei蔡, 麻省理工学院的主任’年代Picower研究所学习和记忆和学习’年代的资深作者。

阻塞机制可以提供一种新的治疗老年痴呆症的记忆丧失’年代的病人。 在这项研究中, 研究人员用一个大干扰HDAC-2蛋白质片段, 但他们计划寻求小分子药物更容易部署。

Picower研究所博士后Hidekuni Yamakawa, Jemmie程, 和杰Penney是这项研究的主要作者, 在8月8日版的吗细胞的报道

难忘的交互

2007年, 蔡第一,阻断HDAC活性可以逆转小鼠的记忆丧失。 有几种类型的hdac, 和他们的主要功能是修改组蛋白-蛋白在DNA后台打印, 形成一种叫做染色质的结构。 这些修改染色质浓缩, 使基因的DNA被表达的可能性较小。

人类细胞有十几个的HDAC形式, 和蔡后发现HDAC2负责memory-linked基因的封锁。 她还发现,HDAC2是人类阿尔茨海默升高’年代病人和在一些疾病的小鼠模型。

“我们认为HDAC2充当主调节器的记忆基因的表达, 在阿尔茨海默’年代的疾病’年代升高所以导致表观遗传的封锁这些记忆基因的表达,” 她说。 “如果我们能把封锁通过抑制或减少HDAC2 HDAC2活动水平, 然后我们可以删除封锁和恢复所有这些基因的表达必要的学习和记忆。”

大部分的现有HDAC抑制剂也块HDAC2影响HDAC-1, 可有有毒副作用,因为HDAC1对细胞增殖有必要吗, 特别是在白色和红色的血细胞的生产。

想办法HDAC2更具体的目标, 蔡着手帮助识别蛋白质酶结合记忆形成所需的基因。 第一个, 她从后期大脑分析基因表达数据样本没有老年痴呆症的人’年代的疾病, 包括28个大脑HDAC-2高水平和35水平较低。 这个搜索产生了超过2,000个基因的水平密切匹配HDAC2水平, 这表明这些基因可能与HDAC2并肩工作。

基于他们已经知道了这些基因’ 功能和身体与HDAC2交互, 然后研究人员挑出三个基因进行进一步的测试。 这些测试表明基因称为Sp3需要招募HDAC2染色质颁布的封锁memory-linked基因。

研究人员还研究了从后期老年痴呆症的大脑基因表达数据’年代的病人,发现一个几乎完美的HDAC2和sp3水平之间的相关性。

具体目标

然后研究人员探索将会发生什么如果他们降低Sp3水平阿兹海默症的小鼠模型’年代的疾病。 在这些老鼠, 相同类型的先前研究阻断HDAC2的影响, 他们发现,Sp3也恢复了老鼠才会安静下来’年代形成长期记忆的能力。

研究人员使用一种短RNA链执行遗传 “可拆卸的” 在这些实验中, 但对于这种方法为潜在的恢复有用的人类患者的记忆功能, 科学家们可能需要开发一种药物的形式小蛋白质或化合物。

为实现这一目标, 的研究人员确定了部分HDAC2蛋白质结合Sp3。 当他们工程神经元过度生产HDAC2片段, 片段吸收掉了大部分可用的Sp3, 阻止它绑定HDAC2和释放的封锁memory-linked基因。 此外, 片段没有干扰细胞增殖, 表明这种更有针对性的方法就不会更一般的HDAC抑制剂的副作用。

“这种治疗方法是特定于HDAC2的作用,并不影响其他hdac, 如近同系物HDAC1。 数据提高希望治疗策略针对Sp3或与HDAC2 Sp3的交互可能克服HDAC2的问题缺乏特异性抑制剂,” Andre Fischer说, 德国中心教授神经退行性疾病, 他并没有参与这项研究。

的蛋白质片段,研究人员使用块交互在这项研究中大约有90个氨基酸, 这将使用作为药物可能会太大吗, 因此,研究人员希望确定一个小段,仍然是有效的, 或找到一个化合物,也会扰乱Sp3-HDAC2交互。

蔡还希望进一步研究其他的一些基因被发现与HDAC2, 希望确定其他药物靶点。 她还计划去探索是否这种方法可能是有用的在治疗其他疾病涉及HDAC2水平升高, 如创伤后应激障碍。

这项研究是由罗伯特和蕾妮·贝尔弗家庭基金会资助。

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文章关键词: 年代 研究 这些 基因 记忆

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